|
پایان نامه بررسی ایزومری در اکسیم
پایان نامه بررسی ایزومری در اکسیم در 126 صفحه ورد قابل ویرایش
|
|
| دسته بندی | علوم انسانی |
| فرمت فایل | doc |
| حجم فایل | 4064 کیلو بایت |
| تعداد صفحات فایل | 126 |
پایان نامه بررسی ایزومری در اکسیم در 126 صفحه ورد قابل ویرایش
فهرست مطالب
عنوان |
صفحه |
خلاصه فارسی
مقدمه............................................................................................................... 1
فصل اول: کلیات
1-1- اکسیم‌ها و کاربرد آنها........................................................................... 2
1-1-1- اثر اکسیم به عنوان آنتی دوت........................................................... 4
الف) ساختار شیمیائی و ویژگی اکسیم‌ها......................................................... 11
ب) فارماکوکینتیک اکسیم‌ها.............................................................................. 14
ج) سمیت اکسیم‌ها............................................................................................. 15
د) خاصیت فعالیت بخشی مجدد در In- Vitro................................................... 17
هـ) خاصیت احیاکنندگی در In-Vivo................................................................ 20
و) اثربخشی درمانی اکسیم‌ها........................................................................... 25
ز) توصیه‌های بالینی......................................................................................... 30
1-1-2- اثر اکسیم‌ها به عنوان آنتی دوت سموم ارگانو فسفره..................... 32
الف) مکانیزم عمل آفت کش‌های ارگانو فسفره................................................ 32
ب) تابلوی بالینی مسمومیت با آفت کش‌های ارگانو فسفره.............................. 34
ج) درمان مسمومیت با آفت کش‌های ارگانو فسفره......................................... 37
1-1-3- اکسیم با کاربرد علف‌کش.................................................................. 38
1-1-4- اثر ضد قارچی اکسیم‌ها.................................................................... 39
الف) معرفی قارچ‌ها........................................................................................... 39
ب) شیمی درمانی بیماری‌های قارچی............................................................... 41
ج) آزول‌های ضد قارچ...................................................................................... 43
د) فارماکوفور آزول‌های ضد قارچی............................................................... 44
هـ) مکانیزم اثر آزول‌ها.................................................................................... 48
و) طراحی آزول‌های جدید ضد قارچ (آنالوگ های اکسی کونازول)............... 51
1-1-5- اثر اکسیم در درمان بیماری انگلی لشمانیوز.................................... 55
1-1-6- ترکیبات آنتی‌بیوتیک با ساختار اکسیم............................................... 57
الف) تعریف آنتی‌بیوتیک‌ها................................................................................. 57
ب) منابع آنتی‌بیوتیک‌ها...................................................................................... 60
ج) مکانیزم اثر آنتی‌بیوتیک‌ها............................................................................. 60
د) آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام............................................................................... 63
1-1-7- اثر اکسیم در درمان بیماری آلزایمر................................................. 67
الف) علت‌شناسی بیماری آلزایمر...................................................................... 68
ب) درمان بیماری آلزایمر................................................................................. 68
1-1-8- مشتقات اکسیم با خاصیت ضد تشنج................................................ 70
الف) فیزیوپاتولوژی صرع................................................................................ 72
ب)اتیولوژی صرع............................................................................................. 74
ج) دارو درمانی صرع....................................................................................... 75
1-1-9- مشتقات اکسیم با خاصیت مهار کنندگی پمپ سدیم ـ پتاسیم........... 78
1-1-10- اکسیم با خاصیت مهارکنندگی آنزیم Cytp450................................. 79
فصل دوم: بخش نظری
2-1- تلاش برای سنتز 2-(4-ترسیوبوتیل-1- سیکلوهگزنیل)-4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون.................................................................................................. 81
2-1-1- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط اسیدی...................................................................... 82
2-1-2- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط اسیدی با حلال تولوئن82
2-1-3- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط بازی......................................................................... 83
2-1-4- روش خالص سازی کتون سنتز شده............................................... 84
الف) انتخاب حلال............................................................................................. 85
ب) انحلال.......................................................................................................... 86
ج) صاف کردن محلول داغ............................................................................... 87
د) تبلور............................................................................................................. 87
هـ) صاف کردن................................................................................................ 88
و) خشک کردن بلور‌ها...................................................................................... 89
2-2- تلاش برای سنتز اکسیم از 2-(4- ترسیوبوتیل-1- سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون 90
3-1- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط بازی................................................................................................................... 91
3-2- عمل جداسازی کتون مورد نظر توسط کریستالگیری مجدد................ 92
3-3- طیف‌های کتون سنتز شده...................................................................... 95
3-4- بررسی و نتیجه گیری............................................................................ 106
3-5- تلاش برای سنتز اکسیم از کتون ساخته شده در مرحله 3-1-............ 107
3-6- عمل جداسازی اکسیم مورد نظر توسط کریستالگیری مجدد.............. 108
3-7- طیف‌های اکسیم سنتز شده.................................................................... 110
3-8- بررسی و نیتجه‌گیری............................................................................. 115
خلاصه انگلیسی................................................................................................ 116
منابع.................................................................................................................. 117
خلاصه فارسی:
هدف از انجام این پایان‌نامه سنتز اکسیم از 2ـ (4ـ ترسیوبوتیل ـ 1- سیکلوهگزنیل)- 4ـ ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون و بررسی ایزومری‌های اکسیم تهیه شده می‌باشد.
با توجه به اهمیت اکسیم‌ها در بسیاری از داروها و ترکیبات درمانی از جمله آنتی دوت سموم ارگانو فسفره و داروهای آنتی نئوپلاستیک، علف‌کش‌ها، ضد قارچ‌ها و قارچ‌کش‌ها و ... مبادرت به سنتز این واحدها نمودم.
ابتدا 4ـ ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون را در حضور (%40) KOH و اتانول رفلاکس نموده، سپس از حاصل بدست آمده در حضور هیدروکسیل آمین و هیدروکلراید و سدیم استات، اکسیم مربوطه بدست آمد.
تمامی موارد توسط طیف‌سنجی IR، NMR . H، NMR . C13 مورد بررسی قرار گرفتند. و ایزومری اکسیم حاصله مورد بررسی قرار گرفت.
مقدمه:
با پیدایش شیمی داروئی با تلفیق شیمی آلی سنتیتک، جنبه‌های فارماکلوژیک و اهداف بالینی به تحولی شگرف در علم داروسازی منتهی شد. تهیه ترکیبات رهبر توسط علم شیمی و تطبیق آن با مقاصد درمانی بوسیله مطالعات بالینی مسیر تحقیقات را به سمت تولید دسته‌های داروئی جدید سوق داده است. بی‌شک موفقیت علم پزشکی در سال‌های اخیر تا حد زیادی مرهون این کشفیات است. البته پیشرفت در این زمینه به دور از مشکلات نبوده و عدم هماهنگی واحدهای مختلف از جمله «بالینی» در پذیرش و استفاده از داروهای جدید و یا بهره‌مند نبودن از روش‌های کنترل شده موانعی بر سر راه تحقیقات به حساب می‌آمدند.
پزشکی امروز جهت بکارگیری روش‌های مطلوب به داروهائی با طیف اثر انتخابی‌تر و عوارض جانبی کمتر نیازمند است و این امر به جز در سایه تلاش‌های متخصصان شیمی داروئی محقق نخواهد شد، روندی که در تمام طول تاریخ علی‌رغم معضلات محدودیت‌ها و موانع بیشمار به همت دانشمندانی فرزانه به بهترین نحو پیش رفته و در آینده نیز تداوم خواهد یافت.
کلیات:
1-1- اکسیم‌ها و کاربرد آنها:
اکسیم‌ها به نحو گستر‌ده‌ای در خالص‌سازی و شناسائی ترکیبات کربونیل‌دار استفاده می‌شوند. [1].
همچنین گروه عاملی اکسیم، آمید و لاکتام با داشتن خواص داروئی و بیولوژیکی متفاوت، کاربردی وسیع در فرآیندهای بیوسنتزی، کشاورزی، داروسازی و ساخت رنگ‌ها در صنعت دارند [2].
ترکیبات کربونیل محافظت شده نظیر اکسیم‌ها به دلیل سهولت تهیه و پایداری خوب برای شیمیدانان آلی از ارزش زیادی برخوردارند و روش‌های مختلفی برای محافظت زدائی آنها گزارش شده است. [5-3 ]. اکسیم‌ها حد واسط‌های مهمی در شیمی آلی‌اند که در تهیه آمین‌ها [6]، آمیدها [7] یا لاکتام‌ها [8] و شناسایی آلدئیدها و کتن‌ها [1] بکار می‌روند.
همچنین، همانطور که گفته شد، عامل اکسیم و مشتقات آن در اغلب ترکیبات داروئی وجود دارند [9].
اکسیم‌ها کاربردهای درمانی وسیعی دارند از جمله این کاربردها:
- به عنوان آنتی دوت مسمومیت با گازهای جنگی
- به عنوان آنتی دوت مسمومیت با سموم ارگانو فسفره
- به عنوان ضد قارچ
- به عنوان علف‌کش
- به عنوان ضد کرم
- و ...
در این بخش سعی می‌گردد آثار فارماکولوژیک اکسیم‌ها و کاربردهای آنها بر اساس مقالات بدست آمده بررسی گردد.
1-1-1- اثر اکسیم‌ها به عنوان آنتی دوت گازهای جنگی:
آسیب ناشی از مواد شیمیائی در عملیات نظامی برای اولین بار در جنگ جهانی اول (1918-1914) زمانی که گاز کلرین Chlorin Gase در یک باد ملایم از سیلندرهای بزرگ به محیط خارج انتشار یافت صورت گرفت. از آن پس مواد شیمیائی متعددی در جنگ جهانی اول بکار رفت در آن زمان از مواد تاول زائی به نام گاز خردل Mustardgas استفاده می‌شد که بالاترین آسیب جنگی را در آن زمان ایجاد کرد [10].
در اواخر جنگ جهانی دوم گازهای اعصاب یا Nerve Gases توسط آلمانی‌ها کشف گردیدند. به همین دلیل گازهای عصبی سارین، سومان و تابون را عوامل G – می‌نامند. در سال 1955 دسته بزرگتری از گازهای عصبی در یک لابراتوار تجارتی تولید حشره‌کش کشف گردید. این ترکیبات تازه با عنوان عوامل V – شناخته شدند.
اکثر این ترکیبات در حین آزمایشاتی که برای تهیه حشره‌کش‌های ارگانو فسفره صورت می‌گرفت سنتز شدند. در این قسمت مهمترین این ترکیبات را مورد مطالعه قرار می‌دهیم:
تابون GA:
3-1- تلاش برای سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل –1- سیکلوهگزنیل)-4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط بازی:
87/7 گرم 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون را با 15 میلی‌لیتر اتانول و 5 میلی‌لیتر (%40) KOH را با یکدیگر در بالن ته گرد مخلوط کردم، به بالن مبردی با طول مناسب متصل کردم و بالن را جهت توزیع حرارتی بهتر در ظرفی حاوی پارافین مایع قرار دادم، در حالی که مخلوط دائماً توسط استیرر در حال هم خوردن بود به مدت 24 ساعت (در دمای خارجی 130 درجه سانتیگراد) رفلاکس نمودم.
پس از کامل شدن رفلاکس و سرد شدن آن، حاصل رفلاکس شده را به دستگاه اوپراتور روتاری منتقل کردم و اتانول موجود در محصول راپراندم، علت این عمل آن است که الکل قابلیت حل نمودن مواد آلی را در خود دارد و در عین حال قابل امتزاج با آب می‌باشد. این خاصیت دوگانه الکل سبب می‌شود که در حین استخراج با اتر مواد آلی به همراه الکل وارد فاز آبی شده، دور ریخته شوند و فاز اتری ما حاوی مواد آلی مورد نظر نباشد.
در این مرحله مایع ویسکوز زرد رنگی حاصل شد مقدار زیادی آب به آن افزودم و در دکانتور یک لیتری مواد آلی را با اتر اتیلیک استخراج کردم عمل استخراج با اتر را سه مرتبه تکرار کردم. جهت حذف آب از مواد، حاصل اتری را به مدت 2 ساعت در مجاورت سولفات دو سود بی آب قرار دادم. بعد ارلن حاوی مواد سنتز شده را مدتی در هوای اطاق بدون حرکت قرار دادم تا کریستال‌ها در محلول ظاهر شدند.
کریستال‌های ایجاد شده را توسط قیف و کاغذ صافی، صاف کردم و جهت خالص سازی کریستال‌ها از روش کریستالگیری مجدد استفاده کردم.
3-2- عمل جداسازی کتون مورد نظر توسط کریستالگیری مجدد:
حاصل روش کار 3-1- را جهت خالص‌سازی کتون مورد نظر تحت کریستالگیری مجدد قرار دادم. به این ترتیب که کریستال‌هایی که از صاف کردن محلول بدست آمد را درون یک بشر ریخته و مقداری هگزان نرمال به آن افزودم، کریستال‌ها در حلال سرد نامحلول باقی ماندند اما به محض گرم شدن روی هیتر بیشتر کریستال‌ها حل شدند اما درصدی از آنها باقی ماندند پس از روش کریستالگیری دو حلاله استفاده شد و اگر اتانول کاملاً کریستال‌ها را حل نمی‌کرد چند قطره متانول خالص از نوع 6008 اضافه می‌کردم تا محلولی شفاف حاصل شود.
محلول را به ارلن مایری با حجم مناسب انتقال دادم و ظرف مدت چند روز تا چند هفته تدریجاً کریستال‌های درشت و شفافی در محلول فوق مشاهده می‌شد. مجدداً این محلول را صاف کرده و کریستال‌های حاصله را کریستالگیری می‌نمودم و محلول زیر صافی را در هوای اطاق نگهداری کردم تا مجدداً کریستال ایجاد شود.
در این سنتز 36 مرتبه عمل کریستالگیری مجدد انجام شد و در طی کار کریستال‌های بدست آمده در مراحل مختلف را با روش TLC مقایسه می‌کردم. به این ترتیب که فاز ثابت کاغذهای TLC، F254 و فاز متحرک اتر نفت و اتر اتیلیک با نسبت مورد استفاده قرار گرفت اگر در نتایج TLC کریستال‌های بدست آمده به یکدیگر شباهت داشتند با یکدیگر مخلوط کرده و مجدداً کریستالگیری می‌شوند. در نهایت کریستالی خالص که در TLC فقط یک لکه مشاهده می‌شد و RF آن با ماده اولیه متفاوت بود بدست آمد، کریستال‌های بدست آمده بلورهای سفید و چند وجهی بسیار سخت بودند که دارای نقطه ذوب 110-109 درجه سانتیگراد و در آب کاملاً نامحلول بودند.
جهت بررسی بیشتر از کریستال‌های سنتز شده طیف‌های IR، 1HNMR، 13CNMR تهیه شد.
